Todo comenzó en el año 2052, cuando China invadió Alaska y las Naciones Unidas desaparecieron por la guerra. Canadá fue anexada por Estados Unidos en 2072; y el 1° de enero de 2077, Alaska fue liberada, mientras las tensiones en el mundo crecían.
Mientras, la paranoia de la gente por una guerra nuclear aumentó, lo que llevó a una empresa conocida como Vault-Tec a presentarle al gobierno de Estados Unidos un nuevo proyecto para salvar vidas en caso de una guerra nuclear: enormes instalaciones subterráneas, protegidas de la radiación, llamadas Vaults, o Refugios. Pese a que Estados Unidos necesitaba más de 400.000 Vaults para sobrevivir, solo se construyeron 122. La gente buscó refugio en las cámaras de preservación Puwolski, competencia directa de Vault-Tec, que decían poder proteger a una sola persona de la radiación.
El 23° de octubre de 2077, unos 82 estudiantes de la escuela Early Dawn, junto a unos cuantos profesores y padres de familia, fueron de excursión a las cuevas de Lamplight, en las afueras de la ciudad. Pasaron varias horas explorándolas y cuando se disponían a salir las cuevas temblaron, las luces se apagaron y un adulto fue enviado a ver qué pasaba. A su regreso se informó de una terrible noticia: toda Washington cubierta con nubes en forma de hongo.
Washington D.C. quedó destruido, y contaminado. Quién lanzó la primera o la última bomba, nadie lo sabe; el mundo entero quedó contaminado con radiación. La gente que usó las cámaras Puwolski murieron, pues eran ineficaces para proteger de la radiación Gamma, y no tenían suministro de agua o alimento. La excursión de Lamplight comenzó a mermar: los adultos morían hasta que los niños quedaron solos. Ocasionalmente encontraron el Vault 87 pero no les ayudaron, dado que comprometía la seguridad del Vault. Este factor siempre ha sido, y será, controversial dentro del juego, pues la seguridad del Vault, de parte de sus residentes, la logran a costa de la vida de otros. Viendo que no les ayudaban, pronto los niños desistieron y crearon una nueva comunidad: Little Lamplight. Este lugar es visitable aún, y el Vault 87 terminó contaminado.
Mientras, la vida en Washington comenzó a renacer. La gente que quedó muy expuesta a la radiación, y vivió para contarlo, comenzó a sufrir cambios: su piel se tornó reseca, y comenzó a desprenderse. Estos seres se terminaron transformando en Necrófagos y establecieron una comunidad llamada Inframundo en el Museo Nacional de Historia Natural (Tomaron directamente el nombre de la exposición temporal, que trataba sobre el infierno y la vida luego de la muerte). Fuera de Washington, la gente adinerada consiguieron vivienda y refugio en una especie de apartamento de primera clase, llamada Torre Tempenny, donde se desprecia a los Necrófagos; paralelamente, los sobrevivientes del pueblo de Springvale ocasionalmente usaron restos de aviones y construyeron Megaton alrededor de una bomba nuclear sin detonar. Otra gente, en Washington, ubicó un viejo portaaviones encallado y lo transformaron en Rivet City. Un grupo de gente consiguió refugio en la vieja instalación de la "Galaxy News Network", y la reetransformaron en la Radio Galaxia.
Pero no todo fue paz y felicidad. La radiación hizo mutar a los seres vivos. Ocasionalmente, los perros fueron más bravos, los osos más feroces, las hormigas y ratas más grandes; los Necrófagos que terminaban perdiendo la razón se convertían en Necrófavos salvajes, desnutridos, vestidos con harapos pero bravos luchadores; experimentos científicos llevados a cabo por el Enclave con el fín de crear soldados invencibles dieron como resultado seres de piel amarilla, llamados Super Mutantes. Algunos mutaron finalmente en bestias gigantes llamadas Super Mutantes Behemoths. Otros humanos simplemente se transformaron en una especie de bestia llamada Centauro. Las moscas se convirtieron en horribles cosas voladoras, y las cucarachas aumentaron su tamaño. Pronto, aparecieron extraños objetos voladores: vehículos aéreos parecidos a V-22 Osprey. Se hacían llamar el Énclave y se autoproclamaban los sucesores del gobierno de los Estados Unidos, su plan dista mucho de proteger a la gente. Paralelamente, llegaron personas en extrañas armaduras, que hicieron del Pentágono su base de operaciones: hablamos de la Hermandad de Acero y su base fue llamada la Ciudadela.
Y los Vaults...el Vault 87 acabó contaminado con dosis excesivas de radiación. Los habitantes del Vault 112 fueron ingresados en una especie de realidad virtual por su Observador/Supervisor el doctor Braun. Y el Vault 101 permaneció cerrado. Pero hubo una época en la que enviaron equipos a investigar los alrededores, y fue cuando un científico y un bebé llegaron al Vault101 y pidieron ser aceptados como residentes a cambio de servicios médicos. Fueron aceptados. El científico conocía los alrededores del Vault 101. Fue el líder del Proyecto Purity o Pureza. Y es allí cuando entras tú en el juego, desde bebé.