El director creativo de Darksiders II, Joe Madureira, ha confirmado que la historia de esta secuela es independiente y transcurre de forma paralela a la del primer juego. De esta manera, aquellos que no hayan disfrutado de la aventura de Guerra en el primer Darksiders no se sentirán perdidos cuando jueguen a la segunda parte.
Darksiders II presenta la historia de Muerte, e incluye referencias a hechos acontecidos en el primer juego, pero aquellos que nunca lo hayan jugado no tendrán ningún problema para seguir el hilo de la secuela, aunque asegura que jugar a Darksiders I antes de probar la secuela añade más interés a ciertos aspectos de la historia.