Way of the Samurai 4 tiene lugar en el pueblo costero de Amihama, varios años después de la llegada de los «Barcos Negros» de occidente que acabaron con el aislacionismo cultural de Japón. Los suburbios de Amihama han sido transformados en una suerte de «Pequeña Inglaterra», llena de edificios de estilo europeo en los que viven colonos extranjeros. Sin embargo, no todo el mundo da la bienvenida a estos nuevos habitantes, y tres facciones distintas, con diferentes ideales, empiezan a formarse.
Será el jugador, un samurái vagabundo cuyo destino está ligado a esta conflictiva tierra, quien decida con qué facción alinearse, y así podrá cambiar el curso de la historia de Japón.