Vuelve la terrorífica serie de survival horror en alta definición, con su aventura más impactante hasta la fecha, que tiene lugar años después de los sucesos del Resident Evil original. Jugarás como Chris Redfield, que ya no vuelve como miembro de S.T.A.R.S, sino como agente de la B.S.A.A. (Bioterrorism Security Assessment Alliance, o Alianza para la estimación de seguridad de bioterrorismo). Como tal, está investigando una peligrosa colonia en el desierto de África donde ha surgido un nuevo virus que altera brutalmente la mente y el cuerpo de su huésped, convirtiéndolo en algo que dista de ser humano, pero que es totalmente mortífero.
Acompañando a Redfield en su misión está Sheva Alomar, como representante de la división de África occidental de la B.S.A.A. Con armas de fuego y de combate cuerpo a cuerpo, Redfield y Alomar deben descubrir la causa que se esconde tras este virus letal antes de que se extienda a toda la población y escape a todo control.
Por primera vez en la serie principal, Resident Evil 5 cuenta con un modo cooperativo online, en el que tú y tu compañero podéis formar equipo para tratar de conseguir los objetivos, ayudándoos mutuamente a través de escenarios y enigmas que no pueden superarse a solas. Sin embargo, ahora hay muchos más enemigos con una inteligencia artificial (IA) mejorada tratando de llevarte a un horripilante final, así que los peligros de Resident Evil son incluso más aterradores.
No hay forma de escapar de este mal.