Con la inigualable y humorística parodia de todas las películas de Indiana Jones, el juego incluye por primera vez el argumento de Indiana Jones y el reino de la calavera de cristal, LEGO Indiana Jones 2 sigue las aventuras del doctor Jones desde las selvas sudamericanas hasta las ruinas de Perú. Este título se presenta como la experiencia LEGO más auténtica hasta la fecha, permitiendo a los jugadores construir sus propios niveles pieza a pieza y crear una experiencia de juego totalmente personalizada. En LEGO Indiana Jones 2 todos pueden construir, combatir y enfrentarse a los enemigos en sus escenas cinematográficas favoritas, o crear las suyas propias.
Entre las novedades del juego se encuentran la posibilidad de conducir todo tipo de vehículos (aviones, barcos, vagonetas de minas…), utilizar los elementos del entorno para luchas contra los enemigos (sillas, botellas…), coleccionar objetos para desbloquear más de 60 personajes adicionales con los que jugar, o disfrutar del juego cooperativo para dos jugadores y alternar el modo de juego historia con el modo libre, disfrutando de una aventura completamente nueva.