Bionic Commando vuelve a la carga como la primera y auténtica entrega del título original de 1988, con el regreso de Nathan «R.A.D.» Spencer y sus implantes biónicos.
Cinco años después de su heroica victoria sobre los Imperiales, Nathan, víctima de un complot, es traicionado, encarcelado y sentenciado a muerte. El mismo día de su ejecución, unos terroristas detonan un arma experimental en Ascension City, provocando un terremoto que reduce la ciudad a escombros y aniquila a su población.
Con la ciudad controlada por una fuerza terrorista con oscuras intenciones, la FSA se ve obligada a confiar en un comando biónico.